几乎没做一个实验，一年内连发3篇顶刊SCI，这位教授厉害了！

在过去的2019年里，哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院的李霞教授所带领的研究团队在肿瘤组学大数据研究中取得了一系列重大进展，研究成果分别发表在《Neuro Oncology》（IF 10.091）、《Hepatology》（IF 14.971）、《Nucleic Acids Research》（IF 11.147）等顶级期刊上。笔者今天就给大家简单介绍一下这三篇文章。不过，先让大家了解一下李霞教授。

李霞教授：哈尔滨医科大学生物信息学系主任。1993年任副教授，1997年破格晋升为教授。国家自然科学基金评审专家、黑龙江省自然科学基金评审专家、黑龙江省高级职称评审专家和生物信息学杂志编委。自1992年以来，一直从事生物信息学方向的研究工作，先后承担课题40余项，在国内外重要学术刊物和学术会议上发表论文200余篇。（消息来源哈尔滨医科大学）

（图片来源：哈尔滨医科大学新闻网）

第一篇论文为《Sex difference of mutation clonality in diffuse glioma evolution》，于2019年2月发表在国际著名期刊《Neuro Oncology》（IF 10.091）上。本项研究主要发现了胶质瘤的发病和进化具有性别差异。

研究背景：弥漫性胶质瘤包括低级别胶质瘤(LGG)和胶质母细胞瘤(GBM)，是成人颅内常见的原发恶性肿瘤。根据以往的研究，胶质瘤患者的发病率和转归存在性别差异，但对此仍知之甚少。许多影响癌症风险的性别差异也被认为与癌症的进化有关。

为了确定胶质瘤突变数据是否存在性别二态性，作者首先获得了TCGA中所有弥漫性胶质瘤样本的突变谱，包括GBM(295个样本)和LGG(508个样本)。结果发现女性的突变负荷明显高于男性，通过进一步测试单个染色体如何影响总体突变负荷的性别差异，发现X染色体具有显著性差异，且X染色体突变负荷的性别差异是胶质瘤特有的，这进一步导致了整体突变负荷的性别差异。

随后为了研究胶质瘤克隆进化的性别差异，作者使用单核苷酸多态性(SNP)数组和外显子组测序数据进行了一次综合分析进而推断突变的克隆状态，结果显示克隆突变出现在所有肿瘤细胞中，代表了肿瘤进化的早期事件，而亚克隆突变往往发生在最近的共同祖先出现之后，因此代表相对较晚的事件。

新版本的世界卫生组织(WHO)指南指出：异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变( [G-CIMP])和1 p / 19共缺失是弥漫性神经胶质瘤的关键因素，组织学亚型分析结果显示IDH野生型(无G-CIMP)和IDH突变型(无1p/19q共缺失)的女性患者亚克隆突变负荷更高。此外，年龄也是一个重要因素。

接下来，作者对胶质瘤驱动基因突变模式的性别差异进行分析，结果显示，某些驱动基因仅在特定性别群体中表现出克隆倾向（如CDH18在GBM女性中有较多的克隆突变）。

作者随后又探讨了驱动基因的突变克隆状态是否会以性别特异性的方式影响患者的临床结果。结果发现相比其他组别，携带有PTEN亚克隆的病人生存率最低。

许多成功的靶向治疗都是针对每个肿瘤细胞中出现的早期克隆事件。作者因此将关注点放在突变会影响的主要癌症通路上。结果显示，在GBM中，基因克隆突变的MAPK通路在女性中更明显,这意味着女性患者使用MAPK抑制剂可能更有利。而在LGG中，受体酪氨酸激酶(RTK)的成员基因在男性中的克隆突变比例更高。这些发现强调了对部分携带特定基因或通路突变的胶质瘤患者进行性别分级治疗和临床护理的必要性。

总结这篇文章，弥漫性胶质瘤患者表现出性别偏向性的突变克隆性(如不同的亚克隆突变数和不同的癌基因克隆倾向)，提示需要将性别作为改善胶质瘤治疗和临床护理的重要变量。

第二篇论文为《MERIT: Systematic Analysis and Characterization of Mutational Effect on RNAInteractome Topology》，于2019年8月发表在《Hepatology》（IF14.971）杂志上。

研究背景：肝细胞癌(HCC)是人类最具侵袭性的癌症类型之一，临床预后不佳。有研究报道多种RNA的失调参与了HCC的发生发展。RNA结合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)与RNA的相互作用在调节细胞功能中起着重要的作用。然而，解码全基因组的蛋白质-RNA调控网络以及癌症相关突变如何影响HCC的RNA调控活动仍是一个未解之谜。

首先，为了比较和了解RBPs与其他基因在肝脏组织中表达动态的差异，作者根据374例肝癌和50例正常样本的全基因组表达谱发现了RBPs在肝癌中的表达显著高于其他蛋白编码基因，97%的HCC样本至少会有一个RBP突变，且突变发生在更进化保守的残基位置。通过系统地探索RBPs三维蛋白结构上的体细胞突变定位，发现突变更可能位于RBPs表面。

为了进一步了解RBPs与靶基因之间的关系，作者整合了136个e-CLIP和450个shRNA高通量测序数据集，构建了HCC中完整的PRI（protein–RNA interactome，蛋白质-RNA互作组）网络，观察到大多数(87%)的靶基因为蛋白编码基因，进一步的计算发现多个RBPs协同调控了更多的靶基因。

上述分析表明RBPs的突变可能位于RBPs的表面。接下来，作者研究这些突变是否会干扰RBPs与靶基因之间的相互作用。先确定了2164个位于RBP结合位点的突变。将一些结合位点突变后，基因可能被更多的RBPs结合，表明HCC突变可能选择性靶向PRI网络中的“脆弱点”。

为了确定在癌症中哪些蛋白-RNA相互作用受到干扰，作者整合了具有体细胞突变和基因表达谱的全基因组PRI网络。总共发现204个体细胞突变，扰乱了47个RBP和176个靶基因之间的209个相互作用。CDKN1A作为一种针对DNA损伤的细胞增殖抑制剂，已被证明在癌症中发挥关键作用。在CDKN1A的四个突变中，有两个突变位于RBP基因PRPF8结合区域，说明这些突变可能会破坏RBP的结合。与野生型样品进行比较，突变后的样品表达量显著增加。这些结果提示，RBP结合被体细胞突变破坏在调控肿瘤靶基因的表达中发挥作用。

为了验证上述突变介导的RBP调控网络扰动的结果，作者将高通量测序数据进行整合，推出了一种计算方法——MERIT，系统地识别癌症中的候选驱动突变。作者还将分析扩展到泛癌症。结果表明癌细胞选择性地靶向“脆弱”基因以扰乱参与癌症Hallmark功能的蛋白-RNA互作。

此外，作者还发现了扰乱的PRI谱有助于识别潜在的生物标志物来对HCC亚型进行分类。HCC已被证明是最具异质性的癌症之一，这反映在它的分级和亚型的难度上。

RBP基因调控有两种可能的作用模式：RBP可能通过与靶基因的结合来抑制或激活靶基因的表达。Rac GTPase激活蛋白1 (RACGAP1)在控制细胞分裂、转化、侵袭性迁移和转移等多种细胞现象中起关键作用。作者发现RACGAP1在HCC中表达显著增加,而RBP调节器HNRNPF (核内不均一性核糖核蛋白F )是下降的。敲除HNRNPF会导致RACGAP1的表达增加，提示RACGAP1可能是RBPHNRNPF的靶基因，并对RACGAP1的表达具有抑制作用。将RACGAP1的RBP结合位点突变后，细胞增殖显著增加。表明RBP–基因互作在细胞增殖中起着至关重要的作用。类似地，CEP55也验证了这一结果。

总结本篇文章，作者的研究结果为HCC中体细胞突变干扰蛋白-RNA调控网络的表征提供了有价值的资源，为了解人类癌症的基因型-表型关系以及精准医疗的潜在生物标志物提供了有价值的见解。

第三篇文章为《Lnc2Cancer v2.0: updated database of experimentally supported long non-coding RNAs in human cancers》于2019年1月发表在《Nucleic Acids Research》（IF 11.147）上。

在Lnc2Cancer v2.0中，作者更新了数据库，增加了更多的数据和一些新的特性，包括：

(i)比之前的版本增加了4倍，1614个lncRNA和165个癌症亚型中总结了4989个lncRNA-cancer关联性。

(ii)在各种癌症中新增约800个实验支持的循环、耐药和预后相关的lncRNA。

(iii)增加了lncRNA在癌症中的调控机制，包括microRNA (miRNA)、转录因子(TF)、突变和甲基化调控。

(iv)增加70多个癌症lncRNA的高通量实验(微阵列和下一代测序)。

(v)对lncRNA与癌症之间的相关性进行评分，以评估其相关性。

(vi)更新lncRNA的注释信息(第28版)，对lncRNA和癌症有更详细的描述。

此外，作者还设计了全新的用户界面，为用户提供方便的平台。特别是增强了肿瘤原发器官浏览数据、生物标志物类型和调节机制、多种特征的高级搜索和LncRNA-Cancer评分筛选数据的功能。

值得注意的是，lnc2Cancer数据库目前访问量已经近12000次，被评为ESI高被引论文。

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